心房颤动(Atrial Fibrillation AF)是临床最常见的心律失常之一，Framingham 研究显示50-59岁人群慢性AF的发病率为1，而80-89岁AF的发病率则高达22。慢性AF患者心功能减退，易发生栓塞等并发症，严重时致残甚至致死。AF的发生和维持机制复杂，大量的研究显示AF是一种自我延续性心律失常，即所谓房颤连缀(AF begets AF)，研究认为其中的主要机制是AF 引起了心房电重构(Atrial Electrophysiological Remodeling AER)。新近研究认为心房结构重构也在AF发生和维持中起重要作用。本文就近年心房重构的分子生物学机制作一综述。
1 心房电重构
AER指AF或快速心房率所诱发的有利于AF维持和复发的心房电生理特性改变，主要包括心房有效不应期(Effective Refractory Period ERP)及动作电位时程(Action Potential Duration APD)的缩短，动作电位(Action Potential AP)传导速度减慢，不应期离散度增加【1】。导致心房内折返环路波长缩短，折返环数量增加，AF得以发生并维持。在分子水平，大量研究显示，AER的主要机制并非由于离子通道动力学异常或代谢性改变引起，而是离子通道蛋白数量、结构、性质的改变所致，是编码特异离子通道蛋白基因mRNA表达异常的结果。
1.1钾通道
K离子流是AP复极过程中的主要离子流之一。人心房肌细胞表面K离子流主要有：(1) 瞬时外向钾电流 (Ito)：该K离子流是在AP早期或细胞去极化早期出现的一外向电流。Ito分两亚类：Ito1与复极早期（1期）有关；Ito2依赖于肌浆网的Ca2释放。Ito1的编码基因为kv4.3【2】。心房肌细胞的不同病理生理状态会导致Ito平均密度的变化。Yue等【3】发现在AF犬模型中，随着起搏时间的延长，Ito平均密度进行性下降，而通道的电生理特性无变化。Grammer等【4】研究表明，AF患者kv4.3 mRNA 的表达下降。许春萱等【5】进一步研究认为，单位心房组织kv4.3钾通道基因和蛋白表达的下调是AF患者心房肌Ito1下降的分子基础。Ito
下降理论上可使ERP延长而非缩短，不利于AF的维持，故Brudel等【6】认为，kv4.3基因表达的下调是机体细胞阻止心房电重构ERP缩短而引发的自身适应的结果。
(2) 持续外向钾电流(IKSUS)：该电流和L型Ca2通道电流一起构成AP平台期的主要电流。二者的电流水平大致相当，使平台期电流几乎维持在0水平，内外电流的轻微变化就会影响平台期的长短，从而影响到心房肌APD和ERP。IKSUS在人类心房肌细胞中强烈表达，通道蛋白为Kv1.5。Yue等【3】研究发现慢性AF犬右心耳组织Ik及其各种亚型皆无变化。Grammer等【4】也发现AF病人IKSUS电流密度未发生改变，AF不改变Kv1.5的基因表达。理论上IKSUS和Ito一样，其密度的降低不会导致APD缩短。因此目前认为IKSUS在心房电重构中亦不起主要作用。 (3) 内向钾电流(Ik1)： 又称为背景钾电流，具有内向整流的特性。Yue等【3】在慢性AF犬模型中发现Ik1及其编码基因Kir 2.1表达均未发生改变。（4）乙酰胆碱敏感钾电流（Ik，Ach）：该电流是主要存在心房细胞中的外向钾电流，迷走神经兴奋后释放Ach通过G蛋白激活该通道，使细胞膜复极加快，APD缩短。Bosch等【7】观察到慢性AF病人Ik，Ach较窦性心律者增高。
1.2 钙通道
钙通道电流（Ica）是心肌细胞AP及其兴奋功能的主要组成部分，心肌组织中有多种Ca2通道蛋白，电压依从性钙通道主要分为L型和T型，其中L型钙通道产生的内流性钙通道电流（ICa-L）在调节人类心房频率依赖性APD和ERP的变化中起重要作用，ICa-L下降，APD缩短，是参与AER的主要离子通道。ICa-L a1c亚基（LVDDCα1ｃ）是其通道蛋白成分。Yue等【3】在AF犬模型中发现，快速起搏心房后7天和42天，ICa-L分别下降52％和69％，LVDDCα1ｃ mRNA浓度分别降低57％和72％。张建成等【8】发现先天性心脏病和风湿性心脏病伴持续性AF>6月患者心房肌组织L 型钙通道α亚单位mRNA的表达明显减低该结果与AF患者心房肌细胞ICa-L下调相符提示长期AF患者LVDDCα1ｃ转录水平下调是ICa-L下调的重要环节。Ausma等【9】研究发现，羊房颤模型在房颤发生的早期心房肌细胞内出现钙超载，持续至少1-2周，然后开始出现新的钙平衡。因而认为，钙通道蛋白表达的下降是细胞内钙超载产生的负反馈效应的结果，以避免细胞内过度的钙超载。(2) 肌浆网上的Ca释放通道：[Ryanodine受体2(RyR2)及IP3受体1(IP3R1)]：Ohkusa等【10】认为，慢性AF心房肌细胞RyR2mRNA表达下调。Cao等【11】发现IP3R1基因mRNA表达水平上调。 (3) 肌浆网Ca2-ATP酶： Lai等【12】发现慢性AF患者除ICa-L a1c亚基mRNA表达水平下降外，编码ca2-ATP酶的mRNA及蛋白水平亦明显降低。心房电重构主要由于内向离子流和外向离子流平衡被打破，其中ICa-L降低是ERP和AP时程缩短的主要原因。心房肌细胞内钙超负荷和钙调节障碍在心房电重构中起重要作用【13】
1.3 钠通道
钠通道电流(INa)：人心房肌细胞AP 0相幅度及上升斜率是决定心肌组织传导速度的主要因素。它形成的主要离子流是内向型INa，INa下降导致传导速度减慢，使房颤易于发生和维持，因此认为INa的下降是AER的一个重要机制。编码INa 通道蛋白的基因是VDSCａ。Yue等【3】AF犬模型中发现INa下降，VDSCａmRNA及其通道蛋白表达明显下调。但晚近Brundel【14】却报道在AF患者，编码INa基因mRNA浓度没有改变。故有关钠通道在AER中是否起作用还有待进一步研究。
2 心房结构重构
AF或快速心房起搏可诱导心房结构改变。临床上房颤多见于心房扩大的患者，而且心房增大的患者不易复律或复律后不易维持，房颤复律后心房收缩功能明显下降。这些临床特征提示心房结构改变可能也在房颤的发生和维持中起重要作用。这种结构改变称之为心房结构重构。Cha等【15】研究发现，狗充血性心力衰竭（Congestive heart failureCHF）相关AF模型的心房肌细胞Ito、IKSUS和ICa-L电流密度均不同程度下降，但随着心力衰竭的恢复，上述离子通道电流均完全恢复。CHF组发生了明显的心房组织纤维化，心力衰竭恢复后心房纤维化依然存在。故作者认为，心房结构重构是实验性心衰模型导致AF维持的罪魁祸首。国内外有关心房结构重构方面的研究集中在以下几个方面：
2.1 连接蛋白基因
心房组织中普遍存在缝隙连接，心房组织的结构改变会产生缝隙连接的重新分布和密度改变，从而导致心房各向异性传导的改变，形成引起心律失常的折返环路。连接蛋白基因Cx40，Cx43是缝隙连接的主要结构成分。Cx40是心房肌细胞最重要的连接蛋白，Cx43是心室肌细胞之间的连接蛋白。Velden 等【16】在山羊快速心房起搏模型中发现，Cx40在左右心房的不均一分布随着起搏时间的延长越趋明显，而Cx43始终呈稳定的均一分布。作者认为，Cx40的这种不均一分布就是心房肌发生结构重构的表现，和AF的维持相关。李大强等【17】报道慢性AF患者右心耳Cx40蛋白表达量明显低于窦性心律患者，Cx43在两组变化不大。而且，Cx40和Cx43蛋白主要分布于细胞间的缝隙连接处，不同于窦性心律患者主要集中于润盘。
2.2 血管紧张素II受体基因
心房结构重构也包括在长期AF过程中发生的细胞间质改变。其中血管紧张素II(Angiotensin IIAT-II)可能在AF结构重构中起重要作用。Goette等【18】发现心房肌细胞表面有AT-II受体分布。该受体有两种亚型：AT1-R和AT2-R。AF患者左房AT1-R蛋白表达水平上调，右房无明显改变。AF不影响左右心房AT2-R的表达【19】。Kumagai等【20】在狗AF模型中发现，应用AT1-R拮抗剂坎地沙坦可明显缩短AF平均持续时间，右心耳向低位右房的传导时间明显缩短，同时坎地沙坦可减轻心房间质纤维化，但对AERP影响不大。Madrid 等【21】认为依贝沙坦延长AF患者电转复后维持窦性心律的时间，可能的机制是该药不仅可以抑制I型胶原的合成，同时可降解I型胶原纤维，从而减轻心房间质纤维化。作者强调，抑制心房结构重构比单独减少心房电重构对预防AF复发更有效。
2.3 心房肌细胞失分化
动物AF模型心房肌细胞的超微结构显示心房肌细胞呈现出心脏发生过程中肌细胞的许多特征，即产生了心房肌细胞的反分化。心房肌细胞失分化可能是心房结构重构的表现之一。有作者发现缓激肽(BK)代谢异常和心房肌细胞失分化相关， Lendeckel等【22】研究了和BK代谢相关的肽酶：羧肽酶(CPM)、二肽肽酶(DPⅣ)及丙胺酰-胺基肽酶(APN)，发现慢性AF病人CPM-mRNA和蛋白表达均下降，DPⅣ和APN的基因表达无明显改变，但DPⅣ的活性明显升高。
2.4 降解素-基质金属蛋白酶(ADAMs)
有文献报道心房肌组织中存在ADAMs。ADAMs在调节细胞与细胞及细胞与基质间的连接中起作用。有作者发现ADAM10，15在房颤细胞中表达明显增加。ADAM9无明显改变。且ADAMs和心房直径相关，但对心房重构的影响尚不明了。
2.5 其他
TBX5、NKX2。5、EVC和PRKAR1-2基因被证实和心房的形态发生相关，具有调节心房的结构和功能。某一基因突变会导致心房组织的增殖和失分化，产生家族性房颤。
3 展望
AF发生和维持存在复杂的多因素机制。虽然在过去几年对心房电活动的离子通道有很深的了解，但对它们在AF方面的作用却知之甚少，故设计药物来阻止AF患者可能存在的特殊离子通道改变举步维艰。此外，更好的理解引起AF的离子机制和潜在分子触发机制将使新的治疗方法成为可能。更准确的基因及其蛋白产物的确认将会给AF的根治带来令人激动的前景。
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