欧洲罕用药物研发生产状况介绍与分析

    截至2004年6月，共有1129种罕用药物获得美国罕用药物开发办公室（Office of Orphan Products Development）的批准。而在欧洲，共有204种罕用药物获得欧洲药审委（European Medicines Evaluation Agency）的批准。为什么会有如此大的悬殊呢？这很大程度上是因为欧洲罕用药物立法要晚于美国17年的缘故。

　　1983年美国罕用药物状况

　　于1983年1月签订的美国罕用药物法案（Orphan Drug Act）补充了联邦食品药品化妆品法案（Federal Food, Drug, and Cosmetic Act）的不足，该法案在罕用药物获FDA批准上市后为罕用药物研发商提供了为期7年的市场独占期，此外，还对罕用药物的临床研究费用施行税务优惠政策。

　　有趣的是，术语“罕用”一词并没有在法案文本中出现，仅定义为“少见的疾病”。“罕用”这个词是在1984年10月增加进去的。“少见的疾病”是指（a）在美国影响人数少于200000人的任何疾病；或者（b）在美国的影响人数多于200000人的疾病，但治疗这类疾病的药品不可能凭借上市销售所得来收回这类药品的研发成本。

　　在过去的20年间，通过审批的罕用药物数量在不断上升。1984年～1993年，通过审批的罕用药物年平均数量为43，这一数值到2003年升至95。截至2004年6月，共有249种罕用药物在美国获准上市。2003年总计有9种罕用药物销售收入超过10亿美元，成为重磅炸弹级药物，首当其冲的是安进公司（Amgen）的贫血治疗药物阿法依泊汀（epoetin alfa，Epogen），销售额达24亿美元。2003年安进上市了3种重磅炸弹级罕用药物，强生公司（Johnson & Johnson）通过其子公司Ortho-McNeil和Centocor上市了2种重磅炸弹级罕用药物。

　　17年后欧洲姗姗来迟

　　欧洲关于罕用药物的规定在17年后姗姗来迟，2000年4月制定了欧洲议会和罕用药品理事会（Council on Orphan Medicinal Products，COMP）第141/2000项规章。COMP在欧洲的罕用药物舞台上扮演着主要角色，其主要负责提供协议援助等。EMEA和欧洲委员会分别负责接收罕用药物的审批申请及做出最终审批决定。

　　罕用药物不论从市场规模还是从市场价值来看都很难收回投资，故欧洲通过制定法规提供一定的激励条件，以鼓励罕用药物的研发。主要有以下几种激励措施：（1）产品上市后有为期十年的市场独占期；（2）免费的协议援助；（3）药品上市时可使用集中程序；（4）税务减免；（5）授予研究基金；（6）研发方面施行税务激励。

　　罕用药物“成绩良好”

　　自从欧洲罕用药品法规制定后，短短4年内已经有204种罕用药物获得EMEA批准。这与2000年4月COMP就职会议上预计的“前3年通过67个罕用药物”相比翻了一番还多。据了解，自从2001年罕用药物通过审批数出现大幅增长之后，罕用药物的新药年通过率趋向于平稳，大约为每年50个。

　　COMP总计已经接到了365个欧洲罕用药物的审批申请。有14种罕用药物后来经EMEA 批准得到了集中审批程序的上市许可。

　　罕用药物总计有204种。在包括囊性纤维化、胶质瘤和多发性骨髓瘤在内的33种罕见病适应证中，每种疾病的治疗都有一种以上的罕用药物可供选择。179种化合物涵盖了总计达133种的罕见病适应证，其中，有15种化合物拥有一种以上的罕见病适应证。在204种罕用药物的研发商中，有42家企业拥有1个以上罕用药物产品，尤其值得一提的是：Genzyme公司、Orphan Europe公司和诺华公司（Novartis）。

　　截至2004年6月，已经有15种罕用药物在欧洲成功上市，包括有2种适应证的诺华的Glivec。获准上市的14种罕用药物中，有10种属于“特殊事件”审批，要求提交上市前研究资料。

　主要罕用药物概述

　　法布里病治疗药agalsidase beta（Fabrazyme）是Genzyme公司产品，目前销售收入超过1亿美元，与竞争对手TKT公司的同类产品法布里病治疗药α-半乳糖苷酶（agalsidase alfa，Replagal）相比具有竞争优势，在美国正处于市场独占期。

　 表1 2002～2003年主要的罕用药物
药品名称 公司 2003年销售收入（亿美元） 2002年销售收入（亿美元）
阿法依泊汀（epoetin alfa，Epogen） 安进（Amgen） 24.35 22.61
干扰素α-2b（interferon alfa-2b ，IntronA） 先灵葆雅（Schering-Plough） 18.51 27.36
英利昔单抗（infliximab，Remicade） 强生（Johnson&Johnson） 17.29 12.97
利妥昔单抗（rituximab，Mabthera/Rituxan） 基因技术（Genentech） 14.89 11.83
依那西普（etanercept，Enbrel） 安进（Amgen） 13.00 8.02
非格司亭（filgrastim，Neupogen） 安进（Amgen） 12.67 13.80
干扰素β-la（interferonβ-la，Avonex） Biogen IDEC 11.68 10.34
伊马替尼（imatinib，Gleevec/Glivec） 诺华（Novartis） 11.28 6.15
托吡酯（topiramate，Topamax） 强生（Johnson&Johnson） 10.43 6.87
紫杉醇（paclitaxel，Taxol） 百时美施贵宝（BMS） 9.34 8.57

　　Fabrazyme、Replagal、复发性或顽固性急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗药三氧化二砷（arsenic trioxide，Trisenox）和I型高歇病（Gaucher’s disease）治疗药miglustat（Zavesca）批准有关的关键性研究患者少于100人。只有Glivec的临床研究超过1000例患者。大多数罕用药物的批准都属于“特殊事件”，药品的长期有效性和安全性需通过大范围使用来证明。诺华、TKT、Actelion、Cell Therapeutics和OGS都致力于罕用药物的研究中。

　　在制药企业第一次提出申请到欧洲委员会给出最后审批结果，这段时间长短会有不一样。诺华的Glivec第一次适应证慢性髓样白细胞过多症的申请用时仅8个月，而肺动脉高压（PAH）治疗药伊洛前列素（iloprost，Ventavis）用了33个月，平均大约需要21个月。这一波动取决于各种因素，如：制药企业提交的数据范围及质量等。

　　随着优惠政策的施行，如协议援助、费用减免等，预计欧洲将会有越来越多的资金投入罕用药物研究。

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