终末期心力衰竭（end-stage heart failure，EHF）的概念本身就是临床医生在心力衰竭治疗方面的悲观主义反映，也要求病人被动无奈地接受这个进行性恶化的病理过程直到死亡。没有死于心律失常性猝死的EHF患者治疗的目的是延长生存时间，心衰恶化的发展过程是不可避免和不可逆的，病人反复住院，对传统药物的治疗反应很差甚至没有反应，但如果为缓解病情持续静脉使用正性肌力药物，又会付出加速死亡的代价[1]。尽管如此，这种能改善症状的加速死亡的治疗似乎比进行性泵衰竭的死亡更好些。EHF患者血液动力学的极度恶化使临床医生不能不考虑心脏移植[2]。由于心脏移植供体的困难，又没有适宜有效的药物治疗策略，EHF治疗的目光一度投向外科治疗，包括二尖瓣重建术、部分心室切除术等曾受到热切关注，现已被逐渐废弃。双室同步化起搏器由于安装安全、快捷，并证实有改善心功能的益处，且价格通常可以接受，在临床应用受到欢迎，但其适应症受到限制。目前手术植入心室辅助装置（Ventricular assist devices，VADs)由于装置设计技术的进步，其优越性日益突出[3]。VADs替代心室的泵血功能，把左室腔内的血液引流出来泵入主动脉，把右室腔内的血液泵入肺动脉，减少了心脏负荷，从根本上“改善血液动力学”[4]；VADs能完全维持循环功能，病人可以日常活动，离开医院回家，得到恢复。目前全球范围已有超过7000例安装LVADs者 [5]。本文综述人工机械辅助装置支持治疗EHF的若干进展。
1. LVADs减少心脏机械负荷的机制
早期曾认为使用LVADs替代减少心脏负担，可导致心脏本身进行性退化，但最近的研究则表明LVADs有使心脏功能恢复的作用。由此发展了新的观点：VADs治疗EHF的终点是使心脏功能恢复，某些情况下，甚至可以有机会去除VADs。机械支持不但能恢复心脏血液动力学，也有逆转心肌细胞肥大、恢复神经内分泌轴调节、增加心肌收缩蛋白的表达、加强细胞呼吸链的调控、减少心肌细胞凋亡和细胞张力等作用。
1.1 心肌细胞恢复
Dipla [6] 等的研究发现，与没有机械支持的心衰病人相比，LVADs改变了心肌收缩成分，β-肾上腺素能反应增加，心肌细胞收缩幅度增大，收缩期峰值时间显著缩短，在各种频率刺激下，收缩能力均显著增加。此外，LVADs支持的心脏对异丙肾上腺素刺激的β-肾上腺素能反应更明显。长期LVADs支持，肥大的心肌细胞变小，心肌细胞容积减少了28％，细胞长度减少了20％，宽度减少了32％[7] 。
1.2 对神经内分泌活性的影响
对接受Heartmate LVADs支持的心衰病人神经内分泌轴的分析表明：血浆肾素、血管紧张素Ⅱ、肾上腺素、去甲肾上腺素、心钠素水平显著减少，提示随着全身血液动力学的恢复，机体内分泌水平改善。LVADs支持的EHF病人，左室和右室的β-肾上腺素能反应均增加，RyR2 PKA磷酸化正常化，β-肾上腺素能受体密度增加，进一步提示LVADs可能是通过β-肾上腺素能途径而得到逆转心室重塑的益处[8]。应用LVADs的EHF病人，血浆BNP和ET-1水平的改变与左室功能和心脏形态学改善一致，可以用于对应用LVADs病人病情改善的评估，确定是否需要紧急心脏移植或是否可以最终去除LVADs[9]。LVADs支持的心衰病人可以恢复心钠素和脑钠素的保护作用。
1.3 心肌细胞钙调节
LVADs支持的心衰病人心肌细胞中肌质网内钙ATPase (SERCA 亚型2a)、ryanodine受体、肌膜钠-钙交换体的表达均增加，提示LVADs支持使心肌细胞内收缩蛋白表达逆转，增加心肌收缩能力[10]。LVADs支持者使延长的细胞内钙电流（[Ca2]i）衰减显著缩短，使心肌收缩力由负性频率依赖的变为中性 (正常为正性频率依赖) ，提示LVADs支持后频率依赖的心肌收缩功能改善与心肌细胞内钙电流衰减加快相关，这又与心力衰竭LVADs支持后Na/Ca2交换体表达显著下降相关。提示LVADs支持后的重塑应为电重塑而不是形态学重塑[11]。肌浆网内环境稳定，[Ca2]i调控正常化，更多的钙通过肌膜进入，增加肌浆网钙的含量，心肌细胞兴奋-收缩偶联恢复，改善心肌收缩能力是关键因素。
1.4 心肌细胞呼吸链功能的影响
LVADs支持的心脏机械收缩能力改善的重要表现之一是线粒体功能的恢复。Lee等[12]在LVADs支持的病人发现心肌细胞随机线粒体呼吸控制指数增加，提示LVADs后心脏负荷的减少增加了心肌细胞的代谢功能。另一项研究则通过对线粒体电子传递链NO的调节效应观察发现，长期LVADs支持的严重心衰患者的内源性NO在线粒体电子传递链功恢复中起重要作用[13]。
1.5 心肌细胞应激和凋亡
凋亡是心肌细胞的应激信号，参与心室重塑过程。Milting等[14]检测凋亡相关基因发现，VADs支持者凋亡抑制基因Fas和Bcl-xL mRNA表达上调，而Fas-受体表达没有改变。进一步研究表明，EHF病人伴有caspase-3表达减低和DNA修复酶产物poly(ADPribose)表达显著增加，FLICE 抑制蛋白没有改变，平均心脏凋亡率为0.8％ (从0％到3％)，LVAD支持后则平均为0.1％ (从0％到0.6％)，有显著差别[15]。
2. 机械辅助装置治疗EHF的临床研究进展
EHF病人用外置的可充电电池供能的LVADs治疗，临床症状稳定，康复后甚至可以出院，在家中等待心脏移植[16]。机械辅助装置治疗充血性心力衰竭的随机评估多中心临床观察(REMATCH)[17, 18]证明对EHF患者，长期植入LVADs是理想的治疗方法，有望达到恢复终点。该研究对129例严重心衰病人（NYHA IV级，平均LVEF 17％，CI 1.9 l/m2，血浆肌酐1.8 mg/dl），在最佳药物治疗的基础上随机分为HeartMate I VE LVAD组和对照组，所有入选的病人都不适合心脏移植(主要因为年龄)。结果表明与最佳药物治疗相比，一年生存率分别是52％和28％，二年生存率为29％和13％，LVADs病人平均寿命延长8个月，其中3个月在医院，显著改善心功能分级，生活质量显著改善，而单纯药物治疗组则没有任何改变，表明对其他治疗无效的EHF病人可以从LVADs得到益处，尽管辅助装置的安全性、稳定性、耐用性有待于进一步改进。但其花费较昂贵，每个LVADs植入病人平均花费$210,187，包括$60,000电池充电费用，与心脏移植费用相当。再次植入LVAD花费$105,326，当然这与设备的可靠性关系更密切。目前，美国只有Heartmate LVAD被老年医疗保险和贫困医疗补助中心认可，2003年11月,新一代的LVAD HeartMate XVE 被FDA批准。
尽管目前技术条件有限，EHF用LVADs的治疗前景仍是乐观的。如：应用新一代的LVADs，使治疗费用和病死率显著下降成为现实；机械辅助装置趋向于小型化，以减少目前难以避免的感染危险。新一代的LionHeart-2000体积减少50％，电池寿命显著延长，已经被FDA批准进行一期临床观察。新一代的轴流泵系统LVADs目前已用于临床，如 Micromed DeBakey、HeartMate XVE和 Jarvik等，可以显著减少REMATCH研究中出现较多的感染和血栓等血液系统并发症，有关其临床应用的随机临床观察正在美国进行。
CardioWest 全心脏辅助装置（total artificial heart，TAH)在EHF正性肌力药物无效、等待心脏移植的患者应用，可显著恢复血液动力学，促进终末器官恢复，增加了等待到心脏移植的时间和心脏移植后的生存率。等待心脏移植的81例病人使用CardioWest TAH，1年生存率70％。尤其对双室心衰患者效果更好[19]，进一步表现出稳定病情，减少死亡率，相对安全有效的优势，使没有其他选择、只能等待心脏移植者能成功度过等待移植时间。目前TAH的优越性仍在进一步观察中[20]。CardioWest已被FDA批准应用。
3. LVADs是否可以作为EHF的“标准治疗”？
REMATCH研究中应用LVADs的EHF病人生存率显著低于心脏移植（后者1年和5年的生存率分别是83％、60％）[21]。虽然药物治疗平均生存时间为150天，LVADs支持者为408天，但后者就诊次数和住院时间是显著增加的。LVADs治疗EHF的设想最初来自药物无效，又主要因年老不能心脏移植的顽固性心衰患者。REMATCH 亚组分析表明，LVADs植入对绝大多数顽固性需注射正性肌力药物的心衰患者，能获得最大的生存益处。既然最高危的EHF人群可以通过机械辅助装置获得最大益处，所以对适合的病人用机械辅助装置治疗EHF应该是成功的选择[22]。尽管目前已有的临床观察均证明机械辅助装置具有优越性，但是否在临床能够大规模应用还需考虑其他诸多方面：应用LVADs在生存率提高和费用下降方面至少应与心脏移植相当；辅助装置可靠性和使用期限受限；感染、血栓及其神经系统并发症，甚至多器官功能衰竭；需特殊的外科植入技术，设备昂贵，特殊康复教育，病人回家后监护、观察存在困难等。随着目前机械辅助装置的生产工艺、制造和植入技术、方法的改进，装置的耐久性和能否减少并发症成为能否在临床应用的主要因素。已有研究表明，LVADs显著增加了生存率，改善了生活质量，但是以巨额花费为代价。与单纯药物治疗相比，LVADs的应用“延长了死亡时间”，但随之出现较多的医源性并发症，导致的 “死亡质量”令人担忧。新一代LVADs（如HeartMate XVE）的临床应用已表明可显著改善EHF患者的心理期望和对未来生活的乐观态度[21]。机械辅助装置作为临床EHF的标准治疗的可能性越来越大。当然，LVADs的成功植入有赖于所在临床中心的经验积累，包括选择合适病人、外科手术的技巧、完善的随访及相关的康复指导。在这方面，国际心肺移植学会已制定了新的标准[23]。
未来LVADs应用的重点是选择可以得到最佳治疗效果的EHF病人，减少病死率，以获得最大的益处-危险比。第一个大规模的REMATCH观察已表明，对正性肌力药物支持无效的EHF病人应用机械辅助装置，获得增加生存率的益处，为今后的工作开拓了新的视野。
4. 小结
大量研究已证明在终末期、顽固性又不能心脏移植的EHF病人，应用永久机械辅助装置具有显著优越性。LVADs作为EHF标准治疗的概念有希望得到认可，但由于装置本身的局限性，使这个观点近期得到临床广泛接受可能是困难的。LVADs研究正在迅速发展，包括装置的小型化、更长久的使用期限、更少的感染危险和血栓形成并发症等，尤其TAH更是表现出了新的优越性。积极的观点认为机械辅助装置最终成为EHF的终点治疗选择只是时间问题[24]。
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