帖子主题：乙肝的抗病毒治疗(2)

制, 所以抑制了HBV DNA产生, 但它不能抑制从cccDNA复制的mRNA再复制HBV蛋白(HbeAg,HbsAgHBxAg), 所以临床上HBV DNA的下降速度与HBeAg下降不是同步。 
    临床上应用LAM的适应症是年令大于12岁的慢性乙型肝炎, 病毒复制活跃, 即ALT升高, HBsAg阳牲, HBeAg阳性或阴性, 但HBV DNA 定量法阳性(按各试剂说明), 一般认为HBV DNA定景 >105拷贝/ml, LAM的剂量 100mg每天一次, 一般3--7天HBV DNA 下降大于75%, 2周可下降95-99%, 4周一般可达到血清HBV DNA阴性, 短期用药, 仃药后一个月, HBV DNA抑制消除, 又回至治疗前水平, 所以用药必须一年以上, ALT约在用药3个月后逐渐复常, 同时肝组织炎症损害减轻, 进行性的肝纤维化也可减轻, 而临床不良反应轻微, 安全性好, 服用方便是本药的最大优点。 

    LAM治疗, 抗病毒疗效主要看HBeAg的阴转和血清转换为抗HBe阳性, 治疗前ALT高的转换率高, 最近在亚太胃肠周中Guan报导, LAM治疗5年的观察, 其HBeAg血清转换率, 从1--5年分别为22%,29%,43%,45%,50%。其中产生YMDD变异者转换率较低, 分别为10%,18%,28%,30%,38%。而无YMDD变异者中转换率较高, 分别为50%,56%,78%,78%,78%。 

    LAM治疗中HBV DNAP发生变异, 主要为YMDD(酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸) 段的蛋氨酸被其他氨基酸取代, 有三种组合变异, 一种是单纯YMDD中M(552密码子) 被I (异亮氨酸)取代, 成为YIDD, 第二种是YMDD中M被V(缬氨酸) 取代, 成YVDD, 同时在B区528密码子L(亮氨酸) 被M取代, 第三种是YMDD变异为YIDD, 同时有B区528密码子L(亮氨酸) 被M取代, 这三种是LAM治疗中最常见的YMDD区变异。椐Guan报导用LAM时间越长变异率越多, 用药1--5年每年发生YMDD变异检出率分别为24%,42%,53%,67%,69%,产生YMDD变异继续用仍有部分HBeAg血清转换, 见上段。 

    关于YMDD变异, 椐最近研究, 除LAM可诱生YMDD变异外, 主要是生物自然生存规律, YMDD变异株原在机体中存在, 为极少数, 不易检测到, 便当LAM治疗后对野生株高度抑制, 耐药株逐渐从极少数转为劣势, 再由劣势发展为优势株, 一般认为YMDD变异株, 它的致病力较低。变异株的发生多在疗程6--9个月后, 病人多数ALT正常, 少部分病人ALT轻度升高, 无黄疸, 临床症状轻微, 可以继续服用, 仍可以得到一定比率的e抗原血清转换, 近来也有个别报导YMDD变异株引起肝炎加重者, 应引起临床重视, 应加强对YMDD变异的临床研究和治疗。目前发现有个别为原来就耐LAM者, 应用LAM后,3-6个月, HBV DNA定量无明显影响, 原因待进一步研究, 这类病人可不必继续用药, 改其他药物疗。LAM治疗后发生YMDD变异外, 还可有528位点上变异。 

    LAM治疗慢性乙肝, 要多长疗程, 何时才能仃药, 这是临床医生考虑的难点, 当前研究认为, HBeAg阴性的慢性肝炎, 疗程只少2年以上, Fung报导, 应用2年, HBV DNA(PCR) 阴转率75%, ALT复常率92%, YMDD变异出现率36%, 但至今尚无仃药后长期随访的可信报导, 如治疗一年ALT和HBV DNA无明显下降者应仃药, 改用其他抗病毒治疗, 也可加用其他抗病毒药。HBeAg阳性慢性乙肝的治疗, 疗程只少1年, 主要看HBeAg是否血清转换, 如血清转换, 应再延长治疗6个月后仃药, 如治疗1年HBV DNA阴性, HBeAg阴性, 抗HBe尚未阳转, 或HBeAg相对定量已明显下降和接近阴性, 应继续用至e抗原血清转换。如治疗1年HBeAg仍阳性, ALT和HBV DNA无明显改善者, 应仃/改/加其他抗病毒治疗。 

    关于HBeAg血清转换后的仃药时间, 最近Sung pil报导, HBeAg血清转换后持续用LAM超过6个月, 2年随访, 持续保持率为90%, 如少于6个月, 保持率只20%, 所以建议HBeAg血清转换后最好续用LAM 6个月再仃药。 <
P>    在LAM治疗期每3个月必须检测肝功能, HBV DNA定量, HBeAg和抗HBe, 以早期发现YMDD变异和病情变化, 决定治疗方案。如个别病人HBeAg尚未转阴, 病情加重, 应查明原因, 准对原因处理, 加强保肝治疗, 切勿马上仃LAM, 引起野株复制反弹, 激发免疫清除, 反而加重病情, 这时加用其他安全抗病毒药为妥。 
    仃LAM后更应随访只少6个月以上, 尤其对HBeAg未血清转换者的仃药, 更应加强仃药后医疗监护, 有20%--30%病人, 因HBV DNA反弹, 机体又进入清除期, ALT上升, 肝脏炎症进展, 发生时问约在仃药后2,3个月, 个别发生在6个月左右, 其中转为重症有黄疸肝炎者约占1%,应即时对症治疗, 必要时加用其他抗病毒药, 甚至两用LAM。 

    目前有学者正在探索LAM和其他抗病毒药或急疫促进剂联合治疗, 可提高疗效, 减少变异病毒发生。为了停LAM引起反跳, 有人主张停药前后加用具他抗病毒药或免疫促进剂, 以防复发。 

    LAM治疗特种乙肝病人中应用, 如 失代偿乙肝, 重症乙肝, 肝移植, 其他脏器和骨髓移植, 免疫抑制治疗和免疫缺损病人治疗, 己提到重要地位。 

    失代偿乙肝和活动性乙肝肝硬化失代偿期, ALT升高, HBV DNA复制活跃, 用LAM可改善病情, 但国内尚未批准为适应症, 政策上不提倡应用, 但目前国外有文献报导, 可使HBV DNA复制抑制, ALT下降, 肝炎症状改善, 血清黄疸下降, 白蛋白和凝血酶原活动度改善, 但长期不能仃药, 出现耐药株, 只能等其他安全抗病药联合治疗。依历史数据比较, 肝硬化5年生存率55%, 失代偿肝硬化5年生存率14%, LAM治疗失代偿慢乙肝, 4年的存活率可达70%。 

    乙肝终末期, 在肝移植前应用LAM和移植后LAM联合高价抗乙肝球蛋白, 有保护新肝, 减少HBV再感染。 

    乙肝病人进行各种脏器移植, 骨髓移植和自身免疫病, 需要长期应用免疫抑制治疗者, 治疗前后应用LAM, 防止因免疫抑制治疗造成HBV高度复制, 使乙肝加重。 

    儿童慢乙肝FDA己批准应用, 3mg/Kg每日1次, 疗效与成人应用相似, 但我国SDA尚未批准, 所以目前不能应用。 

    (2). 泛昔洛韦(famciclovir, FCV), 治疗乙肝的适应症, 正在试验待批, FCM进入体内转为潘昔洛韦(penciclovir, PCV), 再转为PCV三磷酸盐, 对乙肝聚合酶有明显抑制作用, 500mg t.i.d. 口服16周, 约70%病人HBV DNA阴转, 但仃药后又回升至原来水平, 它在鸭乙肝中发现有降低cccDNA作用, 但在人HBV中未见有报导, 因抑制位点与LAM不同, 和LAM联合治疗可能有加强作用, PCV可产生耐药株变异, 其中HBV DNP的B区528位点变异, 与LAM相同, 所以对LAM引起变异株存在部分交叉耐药。 

    (3). 阿地福韦(adefovir, ADV), 国内尚无商品, 正在临床试验, 它进入体内成ADV三磷酸盐, 和HBVDNA聚合酶竞争抑制, 可掺入DNA而终止DNA复制, 因每日30mg-100mg, 可引起肾衰竭, 曾一度被否决, 目前国外改为每日10mg对肾毒性很小, 对LAM治疗中出现YMDD变异者应用ADV有效。ADV已径SDA批准, 正在做临床Ⅱ,Ⅲ期研究。在美国已被FDA批准作为治疗药品。 

    (4). 恩替卡韦(entecavir, ECV), 国内外尚无商品, 正在临床试验, 也是抑制HBV DNA聚合酶, 每日1mg即可使HBV DNA显著抑制, 与LAM对DNAP的作用位点不同, 所以对LAM治疗中YMDD变异有效。 

    (5). 单磷酸腺苷(Ara-AMP), 对LAM停药后的反跳, 病毒变异的治疗, 正在探索。 

    3. 膦甲酸钠(foscarnet，PFA), 有国产商品, 是焦磷酸盐类似物

，通过非竞争性结合而抑制聚合酶活性，从而抑制病毒复制。国外曾报导治疗重型乙肝有效, 静脉应用4周, 能明显降低HBV DNA, 但仃药后和其它核苷类似药相似, HBV DNA回升到原来水平, 可试用于重乙肝。 
    4.氧化苦参碱(oxymatrine, OM), 是从植物苦豆子中提取的生物碱, 在体外试验, 应用HBV基因转染的 HepG 2.2.15细胞(能分泌HBV抗原和HBV DNA), 经加OM 50-2000ng/ml时皆可抑制HBsAg,HBeAg的分泌, 并与浓度/时间正相关, 在62.5-1000ng/ml有抑制HBV DNA分泌, 体外试验有抗HBV作用, 经九, 五对慢乙肝治疗研究, 王勤环等报导, 用博尔泰力(98%氧化苦参碱), 设随机对照临床治疗研究, 治疗组每日肌注博尔泰力6 ml, 共24周, ALT复常36.5%, HBeAg转阴36.5%, HBeAg血清转换25%, HBV DNA转阴42.3%, 仃药随访6个月, 疗效巩固, HBeAg阴性40.8%, HBeAg血请转换26.5%, HBV DNA阴性41.7%。不良反应轻微, 只肌肉注射每次6 ml和每日注射不易坚持, 目前已有口服制剂, 可以代替。 

    5.百赛诺(bicyclol), 体外实验也能抑制HepG 2.2.15细胞分泌HbsAg,HbeAg,HBV DNA, 保护细胞膜, 临床双盲对照试验, 口服25mg t.i.d 6个月和仃药3个月随访, ALT复常分别为53.5%；43.1%, AST复常48.7%；48.7%, HBeAg阴转20.8%；29%, HBeAg血清转换15.6%；20.1%, HBV DNA阴转41.4%；49.4%, 对治疗前ALT >200u/L者HBeAg血清转换为25.4%；38.1%, 对抗乙肝疗效, 尚待进一步临试验证实。 

    6.各种抗病毒药物, 单独治疗慢乙肝, 疗效皆有限, 今后联合治疗是必然趋势, 可有以下几种组合。 

    (1). IFNα和核苷类似物联合应用, 目前已认为IFNα+LAM治疗, HBeAg的血清转换率, 比单一用药高, 并能减少HBV变异。 

    (2). 各种核苷类似药联合应用。 

    (3). IFNα或核苷类似物和免疫增强剂联合应用。目前有报导IFNα+RBV可提高慢性乙肝的抗病毒疗效, 机理见下文。 

    (4). 国产抗病毒药和以上联合应用。