危重症患者的 ICU 获得性衰弱及其康复

重症监护病房（ICU）获得性衰弱是由多种不同但相互关联的病理生理学机制引起的。这并不奇怪，因为导致危重症的疾病不同，治疗的药物也不同，再加上长期卧床的影响。

但是，这一疾病概念是有意义的，因为衰弱在危重症存活者中很普遍，并且可显著影响康复的过程。而且，随着ICU患者存活率的增加，对于ICU以外的护理人员，ICU获得性衰弱的意义变得越来越重要。

来自芝加哥大学医学系呼吸与危重症学的Kress博士和Hall博士在2014 年4月的NEJM上发表了一篇综述，对ICU 获得性衰弱及其对危重症后康复的影响进行了全面阐述。现将内容编译如下。

危重症患者的衰弱最早由Osler和Olsen描述，分别为败血症患者的神经肌肉功能障碍和长期昏迷患者的外周神经病。1977年，在接受大剂量氢化可的松治疗的哮喘持续状态患者中报道了肌病和神经肌肉阻滞。

随后，Bolton及其同事开展了一项有关ICU患者多发性神经病的经典研究。该疾病被称为危重症多发性神经病，其特征为原发性轴突变性不伴脱髓鞘，运动神经受累较感觉神经更多。

脊髓的主要发现是由轴突变性所致的前角细胞丢失。电生理学研究显示，神经传导速率不变，但复合肌肉动作电位（CMAPs）和感觉神经动作电位的幅度降低。

在过去20年中，患者转出ICU后的存活率增加，对ICU获得性衰弱的认识也随之增加。越来越多的接受ICU后康复的患者出现了神经肌肉损伤，这引起了医护人员、患者及其家属的关注。

ICU获得性衰弱的特征

危重症多发性神经病为四肢（特别是下肢）对称性受累。在四肢近端的神经肌肉区域（如肩和腰），肌无力最明显。此外，呼吸机也可受累，从而妨碍机械通气的撤机过程。面部和眼部的肌肉很少受累。危重症多发性神经病患者的肌酸激酶水平不升高。该疾病与格林巴利综合征的区别在于无脱髓鞘改变。

与肌肉去神经支配所致的继发性肌病不同的是，危重症肌病是一种原发性肌病。通过简单的床边检查很难鉴别此种肌病与危重症多发性神经病。两种疾病都表现为四肢和呼吸肌的肌无力而感觉功能正常。但是，由于ICU患者常常有意识状态改变，因此很难进行感觉功能检查。

在危重症肌病患者中，电生理学检查显示CMAPs的幅度降低，持续时间延长。组织病理学分析显示肌肉中的粗肌丝选择性丢失，反映了肌球蛋白丢失和肌坏死。肌酸激酶水平可能轻度升高，但个别坏死性肌病除外，后者可见肌酸激酶水平显著升高。

虽然将危重症后的衰弱原因区分为肌病和神经病很有吸引力，但有证据显示这些病理生理学过程存在重叠。危重症肌病较危重症神经病更多见，且康复的几率更高。

此外，虽然特定的多发性神经病和肌病无论是单独或两者联合都可导致危重症患者的躯体功能障碍，但其他因素如药物作用（使用糖皮质激素或神经肌肉阻滞剂）、代谢作用（如高血糖）、关节挛缩以及由分解代谢和缺乏锻炼导致的肌肉萎缩也可促使ICU获得性衰弱。表1列出了ICU获得性衰弱的电生理学特征。

表1. ICU 获得性衰弱的电生理学特征

ICU获得性衰弱的诊断

鉴于ICU获得性衰弱的复杂性，标准定义和疾病分类特征列表在临床实践中很难理解和应用。例如，肌电图和神经传导检查在许多危重症患者中很难开展。前者需要患者清醒，并且能够自主收缩肌肉；而ICU中的患者往往无法做到。神经传导检查可受到组织水肿的干扰。

目前对是否需要（在研究机构以外）根据正式的电生理学标准建立ICU获得性衰弱的诊断仍存争议。Stevens及其同事提出的疾病分类是一种合理的方案。他们建议“ICU获得性衰弱”这一术语用于那些临床上发现衰弱且除危重症外无其他原因可寻的病例。

有多发性神经病、肌病或两者合并证据的ICU获得性衰弱可进一步细分。危重症多发性神经病指电生理学证据显示轴突多发性神经病的ICU获得性衰弱。危重症肌病指电生理学或组织学证实肌病的ICU获得性衰弱。危重症神经肌病指电生理学或组织学发现同时存在危重症多发性神经病和危重症肌病的ICU获得性衰弱。

ICU获得性衰弱的诊断采用医学研究委员会（MRC）对上下肢各肌群的肌力分级量表。量表范围为0-5分，评分较高提示肌力较强。综合评分<48可诊断为ICU获得性衰弱。根据MRC量表诊断为ICU获得性衰弱的患者应接受连续评估，如果评分持续低下，应进行电生理学检查和/或肌活检。

停止使用镇静剂后持续昏迷的患者应接受中枢神经系统检查，如脑部CT或MRI。如果这些检查结果正常，应进行电生理学检查和/或肌活检。MRC量表有很大局限性，如鉴别力差和潜在的上限效应。需要更好的床边检查手段来更准确地识别ICU获得性衰弱。

当然，衰弱的鉴别诊断范围很广。对导致ICU患者衰弱的特定疾病的详细评估不在本文讨论之列。表2总结了可导致这些患者衰弱的常见疾病，图1显示了危重症患者衰弱的诊断流程。

表2. 导致ICU患者衰弱的疾病和综合征

图1. 危重症患者衰弱的诊断流程

病理生理学机制

ICU获得性衰弱的病理生理学机制涉及多方面。在危重症多发性神经病中，考虑存在微循环功能障碍导致神经元损伤和轴突变性。支持该观点的证据来自对危重症多发性神经病患者的观察研究，发现外周神经血管内皮细胞表达E-选择素，提示内皮细胞激活（正如败血症模型中所描述的那样），并且存在微血管渗漏和微血管环境的改变。

高血糖可能通过诱导神经元线粒体功能障碍而加重这一问题。事实上，有证据表明严格控制血糖可能降低危重症多发性神经病（和肌病）的风险，并导致对延长机械通气的需求降低。然而，由于严格控制血糖可增加不良反应的发生风险，因此并不推荐仅为了预防危重症多发性神经病而严格控制血糖。

Rich和Pinter提出钠通道失活可能导致危重症相关的神经病和/或肌病。他们报道，在危重症肌病动物模型中快钠通道的改变可导致肌纤维无兴奋性。他们还报道，在感染性休克患者中存在心电图异常，包括QRS幅度降低和QRS时间延长；随着感染性休克患者的康复，心电图恢复正常。这些结果与离子通道病的观点一致，显示重度败血症与ICU获得性衰弱之前强相关，因而格外引人注意。

ICU中的其他疾病也可能对外周神经系统产生不良影响。分解代谢状态伴骨骼肌萎缩很常见，并且在危重症患者中快速发生，特别是败血症患者。在危重症死亡患者的骨骼肌中发现线粒体功能障碍较危重症存活患者更明显。全身性炎症反应和氧化应激与肌力下降有关。

膈肌萎缩在完全机械通气的动物模型中被广泛描述，在人类研究中亦有描述。机械通气可导致膈肌中泛素-蛋白酶体系统活性增加、肌球蛋白重链水平下降和萎缩性蛋白激酶B-叉头盒转录因子O（AKT-FOXO）信号转导增加。Levine及其同事观察到在人类膈肌完全静止后18小时，膈肌肌纤维出现萎缩（图2）。

图2. 机械通气患者中慢肌纤维和快肌纤维肌球蛋白重链的纤维尺寸和表达的改变。

Jaber及其同事报道，ICU患者开始机械通气后数小时内即出现膈肌肌力丧失，并且在6天的持续检测中呈进行性加重。肌肉活动停止可能促进了蛋白酶活化，导致肌肉蛋白崩解，以及泛素-蛋白酶体系统的蛋白水解通路激活。

四肢固定不活动在ICU患者中很常见，可能与基础疾病相关，也可能与卧床和使用镇静剂有关。与卧床相关的问题包括神经肌肉功能失调，在数十年前已被认识。图3显示了ICU获得性衰弱的病理生理学机制。

图3. ICU获得性衰弱的病理生理学机制。

危险因素

ICU获得性衰弱报道的发生率为25%-100%。很显然，败血症、持续性全身性炎症反应和多器官系统衰竭是重要的危险因素。一项研究报道ICU患者的高血糖是独立的危险因素。

一些研究报道糖皮质激素治疗也是危险因素。例如，De Jonghe等和Herridge等报道ICU期间使用糖皮质激素可诱发ICU获得性衰弱。其他研究未发现使用糖皮质激素是一种危险因素。

实际上，Hermans等发现糖皮质激素对ICU获得性衰弱具有保护作用。尽管该领域的研究结果并不一致，但似乎减少ICU患者糖皮质激素的使用是合理的，因为这些药物有许多已知的并发症。神经肌肉阻滞剂与糖皮质激素联合应用可导致哮喘持续状态患者的肌无力。

然而，Papazian等报道，在重症急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者中短期使用神经肌肉阻滞剂（<48小时）可改善生存率，而ICU获得性衰弱的发生率不增加。导致这些结果的原因不清楚，但一些研究者提出早期使用神经肌肉阻滞剂可能保护膈肌免受由患者-呼吸机不同步所致的损伤。

De Jonghe及其同事报告的一项研究中，ICU获得性衰弱在女性中的发生几率是男性的4倍。同样，导致这一结果的原因也不清楚，但研究者猜测女性的肌肉质量较少可能是诱发因素。

一些证据显示，ICU中的长时间不活动与肌肉萎缩有关。在最危重患者ICU护理的传统模式中，患者需要长时间卧床，特别是在机械通气治疗期间，而且持续镇静和制动是诊疗常规。正如之前所述，膈肌不活动可快速导致肌萎缩和功能失调。

Griffiths等在使用神经肌肉阻滞剂的重症呼吸衰竭患者中评估了持续被动运动一条腿的效果，以对侧腿作为对照。在被动运动的腿中，肌纤维萎缩和消耗减轻。危重症多发性神经病和肌病的临床危险因素和病理生理学特征总结于表3中。

表3. 危重症多发性神经病和危重症肌病的临床危险因素及病理生理学特征

危重症的康复

在过去20年中，ICU患者的存活率显著升高了。事实上，由于观察到极重症患者常能够存活，因而使得人们开始关注危重症存活患者的临床研究。危重症后的康复是艰难的且通常是缓慢的，特别是老年患者。危重症存活患者面对的最大负担是神经肌肉功能失调和神经心理障碍。

呼吸衰竭和/或循环衰竭（与ARDS或败血症相关）存活患者似乎出现这些问题的几率最高，也最明显。事实上，在需要延长机械通气的患者中，神经肌肉的恢复也延长了，且恢复不全。研究显示，这些患者出院后存在功能受限的比例高达65%。神经肌肉功能异常在部分患者中可能持续数年。

正如之前提到的，在过去，ICU中的常规护理包括大量使用镇静剂和患者制动，目的是通过人工方法促进干预以达到生理功能的正常化。最近，提出了一种与该方法完全不同的模式：将“少即是多”的原理应用于ICU患者。

这种模式的转变主要依据危重症存活患者中观察到的结果，这些患者特别是呼吸衰竭患者的长期躯体功能问题可能源于长期入住ICU和制动，在此期间患者需接受器官功能支持以获得存活。衰弱的自然结局即功能性残疾是危重症存活患者的一种常见的持久性并发症。

Herridge等对一个ARDS存活患者队列随访至出院后5年。肌无力和功能受损在第1年很常见，即便是到出院后5年，躯体功能障碍的康复也不完全。在5年评估时，6分钟行走测试结果仍仅达到预计值的70%。老年危重症存活患者似乎情况更差。Sacanella等报道，入住ICU时功能状态正常的老年危重症存活患者的功能状态显著下降；至出院后1年，功能状态仍未恢复至基线水平。

危重症患者的康复应始于ICU入住时，并持续至家庭康复期。这一点特别重要，因为疾病负担不仅影响患者，而且影响其家庭或其他护理人员。因此，让患者及其家庭或其他护理人员为接受艰巨任务做好准备可能有助于减少疾病负担。

鉴于在危重症存活患者中观察到显著的躯体功能障碍，一些研究者已经评估了早期优化躯体活动的效果（无论疾病严重度如何）。该策略包括最大程度减少镇静剂的使用和一组多学科医生团队的早期参与，包括理疗师和职业治疗师、护士、呼吸治疗师和患者护理人员，目的是使患者脱离病床。

中止深度镇静状态是优化患者活动和意识的关键的第一步。例如，研究显示，机械通气期间中断每日的镇静剂使用可增加患者清醒并服从指令的天数百分比。De Jonghe等发现，采用能令患者更具活动能力的镇静方案可使褥疮减少50%，可能的原因是镇静相关的制动减轻。在一个前后对照的质量改进项目中，Needham等报道减少镇静剂使用的ICU护理策略改变使一组内科ICU患者住院期间的活动水平得到提高。

目前，预防或减轻ICU获得性衰弱和危重症后功能损伤的治疗干预局限于适度控制血糖和早期活动。1975年，Burn和Jones描述了一种用于机械通气患者的步行装置。目前的技术已经发展到可以在机械通气期间步行，甚至体外膜氧合治疗也已可行。

促使ICU患者活动的方案包括由少量活动到复杂活动的序贯策略，主要基于患者执行这些活动的能力。这些策略相对于理疗师在ICU外治疗患者的方法更简单。

Bailey及其同事报道在一个大规模需要机械通气的患者群中应用活动促进方案。他们描述了一种“文化的改变”，即一旦患者的血流动力学稳定且有适当的呼吸机参数设置（如吸入氧浓度≤0.6 ，呼气末正压≤10 cm 水柱），即鼓励患者活动。即使是在机械通气期间，步行也是可行的，且不良反应很少。

Burtin及其同事报道使用安装在床脚上的床边踏车测力计进行踏车训练可以使患者获益。测力计可以为那些没有足够意识配合的患者提供被动运动练习，为那些有脚踏能力的患者提供有阻力的运动练习。这些研究者发现，那些随机接受踏车训练的患者出院时肌力增强，身体机能改善。

Morris等报道了一项在机械通气患者中应用活动促进方案的前瞻性、非随机研究结果。活动组患者脱离病床更快，住院时间更短。机械通气的时间或患者出院时的状况无差异。出院后1年，活动组死亡或再入院的几率几乎下降50%；这表明远期康复更好。

2009年，Schweickert等开展了一项评估从呼吸衰竭开始即进行物理和专业治疗的前瞻性随机双盲研究。虽然干预组和对照组的住院时间无差异，但这种即刻活动方案使出院时有自理能力的患者增加近1倍。随机分配至即刻活动组的患者接受机械通气的天数较少，谵妄的程度较轻，最大步行距离更远。

此外，早期活动组有更多患者出院后即回家。ICU出院时有自理能力的独立预测因素是年龄较轻、无败血症以及随机分配至早期物理和专业治疗组。

在一个包括急性肺损伤、病态肥胖、需扩容的休克、接受肾脏替代治疗患者的研究人群中早期采用积极的方法促进患者活动，不良反应很少发生，而且不会对预后产生影响。事实上，早期活动的最常见障碍是患者无法从镇静状态被唤醒、停止使用镇静剂后出现的躁动以及计划的诊断试验。

结论

许多危重症存活患者有明显的功能受损；导致这种损伤的主要原因是ICU获得性衰弱。这些患者特别是老年患者的康复通常很慢且不完全。虽然一些危险因素如败血症无法预防，但积极治疗ICU获得性衰弱对减少后续并发症的发生具有重要意义。其他危险因素如重度高血糖可通过胰岛素治疗获得缓解，并通过密切监测避免高血糖。

早期促使ICU患者活动虽然不是一种传统方法，但已经成为一种循证策略，能够降低危重症存活患者中常见的功能失调和功能障碍的发生率。为了使该策略获得成功，很重要的一点是最大程度减少镇静剂的使用并持续给予关注。此外，ICU的医护人员必须认识到多学科治疗模式对优化早期活动方法效果的重要性。

虽然初步数据令人鼓舞，但仍需要开展更多的研究明确ICU中促使患者活动的益处是否能维持至患者出院后。

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