关键词：利莫那班 动脉粥样硬化 循证心知
全世界范围内，肥胖正以令人担忧的速度增长，约34%美国人口体重指数(BMI)>30；已有研究显示腹型肥胖与特异性代谢异常相关，后者会增加心脏疾病的风险，但目前为止尚未发现减肥药对于冠心病患者可能的益处。
在美国利莫那班仍是一个处于试验阶段的药物，还未获批准使用，但在一些欧洲国家利莫那班是可以应用的。该药是第一个通过抑制大麻素受体1(CB1)而发挥作用的新药。当患者吸大麻时，这些受体受到刺激，导致食欲亢进。阻断CB1受体可降低食物的摄取，提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，降低甘油三酯和C-反应蛋白(CRP)。患者体重会持续降低，腰围减少。由于许多危险因素如低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯升高、HDL-C降低、较高的收缩压和糖尿病等可加速动脉粥样硬化进程，因此研究者试图研究利莫那班是否能减慢有代谢综合征和已有冠心病患者的动脉粥样硬化进程。
今年第57届ACC年会上发布了“STRADIVARIUS--给予利莫那班降低动脉粥样硬化发展的策略—血管内超声研究”的初步结果，提示利莫那班可能延缓腹型肥胖患者冠心病的进展。该研究并同时发表在今年第13期JAMA杂志上。
该研究设计为随机、双盲、安慰剂对照和平行分组，在北美、欧洲和澳大利亚的112个中心开展，于2004年12月-2005年12月间共入选了839名血管造影显示至少一支冠脉血管阻塞，血管内径缩窄大于20%的腹型肥胖患者[腰围>102cm(男性)或88 cm(女性)]。设定的入选标准还包括存在代谢综合征或当前吸烟。代谢综合征定义为有两个或更多以下危险因素：甘油三酯水平>150 mg/dL，HDL-C< 40 mg/dL (男性)或50 mg/dL (女性)，空腹血糖水平>110 mg/dL，或高血压定义为≥140/90 mm Hg或目前正在服用抗高血压药；当前吸烟定义为每天吸烟超过10支。患者排除标准为之前行减肥手术、糖尿病控制不佳(HbA1c水平>10%)或尿检四氢大麻酚(大麻中的主要有毒致幻成份)阳性、基线或试验期间同时服用其他减肥药如奥利司他或西布曲明者。
研究主要目的是评估利莫那班20mg/天与安慰剂比较，对于动脉粥样硬化性疾病进展(血管内超声定量检测)的影响；次要目的是进一步评估利莫那班20mg/天治疗腹型肥胖的冠心病患者18个月的安全性和耐受性。研究对象随机接受利莫那班20 mg/天，或安慰剂治疗18个月，基线及治疗18个月时应用血管内超声判断疾病的进展。主要疗效指标为动脉粥样硬化斑块体积百分比(PAV)；次要疗效指标则是动脉粥样硬化斑块总体积(TAV)。
结果显示，利莫那班组和安慰剂组主要疗效指标PAV (95%置信区间[CI])分别增加0.25% (?0.04%到0.54%)和0.51% (0.22%到0.80%) (P=0.22)；次要疗效指标TAV则降低2.2mm3 (?4.09 到 ?0.24)和升高0.88mm3 (?1.03到2.79) (P=0.03)。基于未完成研究患者基线特征的结果可见，利莫那班组和安慰剂组PAV (95%置信区间[CI])分别增加0.25% (?0.04%到0.55%)和0.57% (0.29%到0.84%) (P=0.13)；TAV则降低1.95mm3 (?3.8 到 ?0.10)和升高1.19mm3 (?0.73到3.12) (P=0.02)。
关于各种实验室指标的影响，利莫那班组患者体重下降4.3 kg [?5.1 to ?3.5]，显著高于对照组的0.5 kg [?1.3 to 0.3])，腰围减少4.5 cm [?5.4 to ?3.7] 亦显著高于对照组1.0 cm [?1.9 to ?0.2]) (两者均P<0.001)。利莫那班组和安慰剂组HDL-C水平分别升高5.8mg/dL(4.9到6.8) (22.4%) 和1.8mg/dL(0.9到2.7) (6.9%) (P<0.001)，甘油三酯水平平均降低24.8mg/dL(?35.4到?17.3) (20.5%)和8.9mg/dL (?14.2到 ?1.8) (6.2%) (P<0.001)，高敏感CRP降低1.3mg/dL[?1.7到?1.2] [50.3%]和0.9mg/dL[?1.4到?0.5][30.9%])，糖化血红蛋白水平降低0.11%[0.02%到0.20%] 和0.40% [0.31% to 0.49%]) (两者均P<0.001)。
Rumsfeld JS等在同期杂志上对于STRADIVARIUS 研究发表评论，尽管主要疗效终点无显著差异，但是STRADIVARIUS 研究的其他方面仍值得关注。首先，当检测动脉粥样硬化斑块负荷的其他血管内超声指标包括标准化TAV的改变，后者为先验次要疗效指标，研究者记录了所有的结果，这使得作者能够得出结论：利莫那班在治疗冠状动脉粥样硬化“仍有希望”。这些结果也对于采用血管内超声检查结果作为患者结局的替代指标提出的警告，尽管血管内超声检查结果仍然最终与死亡或心梗率低相关。
STRADIVARIUS研究的另一项主要发现是利莫那班组相对于安慰剂组精神方面不良反应发生率(43.4% vs 28.4%)令人担忧，主要是抑郁和焦虑。之前的研究显示，利莫那班组不良反应发生率与安慰剂组相近，但STRADIVARIUS研究中绝对发生率很高，相当于7例患者中即有1例患者发生与药物相关的精神方面不良反应。可能的解释是STRADIVARIUS研究中并未排除之前患有精神疾病的患者，因而在这个低选择性的研究人群中，更能反映常规临床实践中采用利莫那班治疗后发生抑郁和焦虑的危险。应建议STRADIVARIUS研究者修订研究方案，以更好确定精神方面的影响。
那么当前利莫那班治疗的证据是怎样的，下步又将如何呢？该药对于减轻体重确定有效，是治疗肥胖的非常有希望的选择，然而，尽管可改善代谢指标，STRADIVARIUS研究却显示 利莫那班对于主要疗效终点无显著改善，临床试验的成功或失败是由初级终点判断的，因此，该研究未达到预想的目标。然而，次级终点的阳性结果提示这种治疗方法有降低冠脉内斑块组织的潜力，这需要在今后的试验中进一步证实。
“理论上，体重的减轻以及危险因素的改善可减慢冠状动脉粥样硬化的进展” 研究的主要负责人Steven Nissen教授评价，“尽管目前的研究在初级终点上没有得到统计学差异，但次级终点的有益结果却提示我们应用这种药物治疗腹型肥胖和心脏病患者的腹型肥胖具有很大的希望。”
