王文教授谈：以钙拮抗剂为基础的联合方案适用于中国高血压治疗：

关键词：王文 高血压 钙拮抗剂 心肌梗死 脑卒中

    随着社会经济变革和人们生活方式的变化，我国高血压患病率呈日益增长态势。我国现有2亿高血压患者，每年有1000万新增加高血压患者。高血压的人群知晓率，治疗率和控制率很低，2002年调查仅分别为30%，25%和6%。由于以高血压为代表的危险因素未得到有效控制，故与血压有关的疾病如脑卒中，心肌梗死，肾脏病等发病率与死亡率居高不下，心脑血管病成为我国居民的首位死亡原因。我国每年高血压直接医疗费约400亿元，高血压就诊人数占门诊慢性病就诊人数的首位。高血压已成为重大公共卫生问题。是政府和居民的重要负担^[1]_。高血压控制率低的原因是多方面的，与医生的观念，患者的认识，经济状况，用药不当等均有关。针对以上情况，国家十一五科技支撑计划课题《中国高血压综合防治研究》(CHIEF)应运而生。CHIEF研究目的是探讨以钙拮抗剂(CCB)为基础的联合治疗方案，是否可进一步降低高血压患者心血管事件的风险；提出适合中国特点的高血压综合治疗方案。本文重点论述以CCB为基础的联合治疗高血压方案的设计背景和依据及研究现状。

1  我国高血压治疗领域最突出的问题是什么 
    目前，我国高血压治疗领域最突出的问题是知晓率低、治疗率低、控制率低。我国人群70%不知道有高血压，75%的高血压患者未进行治疗，90%的血压未得到控制。提高知晓率、治疗率应从政策、宣传、教育、培训诸方面入手。提高血压控制率除了政策、宣传、教育外还应探讨有效治疗方案。以往以单药为起始的阶梯式治疗，病人依从性差，达标率低。临床实践表明，2／3的高血压患者需要联合治疗血压才能达标，联合治疗成为大部分高血压患者血压达标的关键。
    我国是脑卒中高发区，每年新发脑卒中200万人，是心肌梗死的4倍。我国心血管病预防的重点是脑卒中。许多队列和观察研究表明，血压水平与脑卒中发生危险密切相关。一系列抗高血压临床试验也表明，降低血压水平是降低脑卒中风险的根本。血压水平与心肌梗死发生危险也相关。以控制高血压为主的预防战略符合国情。

2  为什么要选以CCB为基础的联合治疗
    选用以二氢吡啶类CCB为基础的联合治疗方案主要依据如下。
    二氢吡啶CCB的第3代产品氨氯地平降压作用强，该类产品具有较高的脂溶性和受体结合力，可长时间储存细胞膜脂质深层和作用位点，从而突显起效慢，作用持久，几乎无反射性兴奋心脏和交感神经活性等优点，其在降压治疗中居有重要地位。许多研究表明，氨氯地平治疗高血压患者，降压幅度较大，作用较强，降压作用时间维持超过24 h以上，每天早上口服一次，可维持全天血压平稳，且不良反应较小，病人依从性好。 
    氨氯地平对靶器官保护作用明确。研究提示氨氯地平可阻遏颈动脉和冠状动脉粥样硬化的进程，有效逆转左室肥厚；改善动脉弹性功能；延缓肾小球滤过率下降的速度。氨氯地平对糖脂代谢及电解质无不良影响。
    氨氯地平降压治疗证据多。许多大样本多中心随机对照临床试验提供了氨氯地平降压治疗的证据。美国降压治疗预防心脏发作试验(ALLHAT)，氨氯地平和依那普利预防血栓试验(CAMELOT)，缬沙坦长期抗高血压评估研究(VALUE)，北欧心脏后果试验一降压分支(ASCOT—BPLA)等^[2]。试验的研究人群包括了伴危险因素的高血压、冠心病、糖尿病患者，研究随访2*--5年，均以心脑血管事件为主要终点。ALLHAT是美国政府资助的以社区为基础的以冠病事件为终点的研究，纳入患者4万多人。研究结果表明，苯磺酸氨氯地平与利尿剂，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对冠心病事件的影响是相似的，且氨氯地平降低脑卒中风险较ACEI强。氨氯地平对癌症，消化道出血，肾功能影响均是安全的。VALUE研究结果提示，氨氯地平与缬沙坦对主要研究终点影响是一样的。但氨氯地平组心肌梗死危险减少了19%。CAMEL()T研究在已接受常规治疗基础上冠心病患者中比较氨氯地平，赖诺普利或安慰剂对心血管终点事件的影响。结果示氨氯地平较安慰剂组显著减少心血管事件(31%，P<0．003)。说明氨氯地平治疗稳定型冠心病是安全的。ASCOT—BPLA研究比较氨氯地平±培哚普利与阿替洛尔±苄氟噻嗪治疗对总冠心病事件的影响。结果，前者较后者显著降低了心血管死亡率和总死亡率，亚组分析也显示了新型抗高血压药组合较老药组合优势明显，即CCB+ACEI方案优于B阻滞剂+利尿剂方案。
    我国学者汇总分析了氨氯地平治疗高血压、冠心病或糖尿病肾病的临床试验结果，纳入12个试验94338例病人，分析表明氨氯地平与其他药相比，可降低脑卒中风险19%、心肌梗死风险7%；与安慰剂相比，可降低脑卒中风险37%、心肌梗死风险29%。说明氨氯地平预防脑卒中事件有一定的优势^[3]。

3  为什么CCB使用率在国人高血压治疗中居首位
    据中国药学会医药信息网分析报道；二氢吡啶类CCB占中国抗高血压药市场销售额首位，占整个心血管用药总金额的16.4%。而苯磺酸氨氯地平则占二氢吡啶类CCB的首位^[4]_。有调查提示全国高血压药物治疗的病人中，CCB使用率达42%。2005年中国高血压联盟和中国医师协会组织北京、上海、广州门诊高血压调查25 000例，结果表明CCB使用率占55%^[5]_。 
    为什么二氢吡啶类CCB在国人高血压治疗中居首位，原因是多方面的，可能与以下情况有关：
    1)CCB适用于中国高血压患者，降压疗效肯定，不良反应少。
    2)我国从80年代开始，均以二氢吡啶类CCB为抗高血压试验的研究药。刘力生教授牵头的七?五国家攻关课题中国老年收缩期高血压试验(Syst—China)用尼群地平治疗，龚兰生教授牵头的老年高血压试验(STONE)用硝苯地平治疗，成都高血压干预研究也用硝苯地平，我国九五攻关课题非洛地平减少事件试验(FEVER)用非洛地平治疗。以上4项中国大样本抗
高血压随机对照临床试验结果均证实，二氢吡啶类CCB可降低高血压患者血压，明显降低脑卒中发生风险，减少其他心血管事件。二氢吡啶类CCB治疗中国高血压的证据最多，适用于中国原发性高血压患者的治疗。
    3)国产的中短效CCB价格便宜，适用于广大农村或低收入高血压患者的经济承受能力。目前国产的长效CCB如安内真等价格也大幅度下调。当然，经济条件允许的话，尽量使用价格适中的长效CCB。
    4)我国为高盐饮食和饮酒多的国家，二氢吡啶类CCB对食用酒精、高盐饮食的高血压患者治疗，影响降压疗效甚少。 ．
    5)其他因素，包括市场推广等。

4  联合降压治疗方案的研究现状和进展
    联合治疗是血压达标的关键：在大多数抗高血压试验中，为使血压达标，均使用两种或两种以上降压药，如英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)，糖尿病合适控制血压试验(ABCD)，血压目标研究(HOT)，非洲美国人肾脏病与高血压研究(AASK)，厄贝沙坦糖尿病肾病试验(IDNT)，VAI。UE等试验使用了2～4种降压药。
    联合治疗组合方案优劣比较；ASCOT随机用基础氨氯地平或阿替洛尔治疗，血压未达标的分别加培哚普利或苄氟噻嗪。结果氨氯地平±培哚普利的组合方案明显降低心血管事件，优于阿替洛尔±苄氟噻嗪的组合方案。
    收缩期高血压联合治疗避免心血管事件试验(ACCOMPI，1SH)是真正意义上的第一个初始联合治疗收缩期高血压的临床试验，比较血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)+氨氯地平和ACEI+利尿剂的组合方案的效果。结果，ACEI+氨氯地平组合方案优于后者，明显降低了复合心血管事件^[6]_。但ACEI为基础的组合方案不一定完全适合于中国高血压患者的治疗，中国病人对ACEI耐受性值得思考，其咳嗽发生率10%～30%，香港报道达50%。该试验入选的对象是以老年人为主的收缩期高血压患者。对伴危险因素的轻中度高血压患者是否同样有益，尚需进一步研究。
    CHIEF是国家十一五科技支撑计划课题，是国家科技部立项和资助的项目，是国际上第一个以CCB为基础的联合降压治疗大型综合干预临床试验，包括了起始小剂量联合降压、适度调脂和生活方式综合干预。150家单位联合攻关，计划随机12 000例高血压伴心血管危险因素的患者，起始用小剂量氨氯地平(安内真2．5 mg／d)+替米沙坦(安内强40 mg／d)或氨氯地平(2．5 mg／d)+复方阿米洛利(安内亚半片／d)，如血压未达标，研究药物可逐渐加鼍，此后未达标还可加其他降压药。主要研究终点是心血管事件。计划治疗随访3～4年，预期氨氯地平+替米沙坦组合治疗方案血压控制率达到75%以上，可能进一步降低心血管事件，减少糖尿病的发生危险和改善生活质量^[7]。
    氨氯地平降压作用强，减少心血管事件证据明确。替米沙坦为长效血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，保护靶器官作用较强，对糖脂代谢无不良影响，且无咳嗽等不良反应，最近发布的脑卒中二级预防试验(PROFESS)结果提示，替米沙坦与安慰剂比较，可降低脑卒中风险12%。故氨氯地平与替米沙坦联合应用，可能是一种适合中国高血压患者的最佳治疗方案。
    CHIEF研究于2006年中标，2007年3月启动研究，10月开始随机治疗病人，至2008年7月20日已随机治疗患者8000例，计划于2008年12月前完成随机任务12 000例，研究结束于2011年。届时将对氨氯地平+替米沙坦组合方案的优势做出循证评估。最近德
国专家发表了“以二氢毗啶类CCB为基础的联合治疗心血管高危患者的高血压有效管理”的文章，也提出以二氢吡啶类CCB为基础的联合治疗，对慢性肾病、糖尿病、冠心病等心血管高危患者均可能是适用的”]。
    结束语：高血压是重要公共卫生问题，是心脑血管病最主要的危险因素。预防脑卒中是我国心血管病防治的重点，降压治疗是预防脑卒中的根本。而联合治疗是降压达标的关键，以CCB为基础的联合治疗符合国情，二氢吡啶CCB氨氯地平+替米沙坦联合治疗方案可能是最佳优化方案之一，期待我国CHIEF研究的验证。

参考文献

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